Липримар 10мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой pfizer ireland pharmaceuticals

Фармакодинамика

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибиторГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включаяхолестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейнойгиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии исмешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазмекрови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкойплотности (ХС-ЛПНП) и аполипоиротеина В (апо-В), а такжехолестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) итриглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестериналипопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови,ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени иувеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхностиклеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП,вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторовв сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц,а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготнойнаследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапиидругими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХСна 30-46%, ХС-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%.Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейнойгиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии исмешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарнымдиабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатинснижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В иТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов сдисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрациюхолестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа На и НЬ поклассификации Фредриксона среднее значение повышения концентрацииХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению сисходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы.Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений:общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55%,соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развитияишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельногокурса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии,сопровождающей признаками ишемии миокарда, на 26% (исследованиеуменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивнойгиполипидемической терапии(MIRACL)). У пациентов с различнымиисходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижениериска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктоммиокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин иу пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует сдозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозуподбирают с учетом терапевтического эффекта.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после началатерапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течениевсего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развитиякоронарных осложнений (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальнымисходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36%, общиесердечно-сосудистые осложнения на 29%, фатальный и нефатальныйинсульт на 26% (исследование аторвастатина у пациентов с АГ ифакторами риска (ASCOT LLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижаетотносительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений(фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальныйисход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия,шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальнаякоронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на37%, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42%, инсульт (фатальный инефатальный) на 48% вне зависимости от пола, возраста пациента илиисходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина присахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит куменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии(исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фонеинтенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторногофатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесшихинсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе(исследование по профилактике инсульта при интенсивном сниженииконцентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо.При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистыхосложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение рискасердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечаетсяу всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичнымили повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10мг, достоверно снижает относительный риск развития большихсердечно-сосудистых событий на 22%, нефатального ИМ (не связанногос процедурами реваскуляризации) на 22%, фатального и нефатальногоинсульта на 25% (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатиноми терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по даннымисследования TNT)).

Показания к применению

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общегохолестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подросткови детей в возрасте 10 лет или старше с первичнойгиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию(гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный)гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификацииФредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозныеметоды лечения недостаточны.
• для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослыхс гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополненияк другим гиполипидемическим методам лечения (например. ЛПНП-аферез)или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов,имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистыхсобытий, в качестве дополнения к коррекции других факторовриска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений упациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда,инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии инеобходимости в реваскуляризации.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Активное заболевание печени или повышение активности"печеночных" трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методыконтрацепции.
• Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных поэффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе),за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии(применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
• Одновременное применение с фузидовой кислотой.
• Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы,глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

• У пациентов, злоупотребляющих алкоголем;
• у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени;
• У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза(нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечныенарушения;
• у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенноетоксическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) илифибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/илипациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах,возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышениеконцентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействияс другими лекарственными средствами)).

Беременность и лактация

Липримар® противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должныпользоваться адекватными методами контрацепции. Применениепрепарата Липримар® противопоказано у женщин детородного возраста,не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействияингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. Висследованиях на животных было показано токсическое влияние нарепродуктивную функцию.

Липримар® противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно,выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимостиназначения препарата в период лактации, грудное вскармливаниенеобходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений угрудных детей.

Побочные действия

Липримар® обычно хорошо переносится; побочные реакции, какправило, легкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии соследующей классификацией: часто - ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто - ≥1/1000 до < 1/100, редко - ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко- < 1/10000, неизвестно - невозможно оценить на основанииимеющихся данных.

Нарушения психики: Нечасто - "кошмарные" сновидения, бессонница;Неизвестно - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: Часто - головная боль;Нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушениевкусового восприятия, амнезия; Редко - периферическая нейропатия;Неизвестно - потеря или снижение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения: Нечасто - возникновение"пелены" перед глазами; Редко - нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:Нечасто - шум в ушах; Очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения: Часто - боль в горле, носовое кровотечение;Неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких(обычно при длительном применении).

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: Часто - запор,метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; Нечасто - рвота, боль вживоте, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто -гепатит; Редко - холестаз; Очень редко - вторичная почечнаянедостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечасто -крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; Редко - ангионевротическийотек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в томчисле синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальныйнекролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:Часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц,припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; Нечасто- боль в шее, мышечная слабость; Редко - миопатия, миозит,рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия);Неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Нечасто- импотенция; Очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: Нечасто -недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферическиеотеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: Часто - отклонение отнормы результатов "печеночных" тестов (ACT и АЛТ), повышениеактивности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); Нечасто -лейкоцитурия; Неизвестно - повышение концентрациигликозилированного гемоглобина (НbА1).

Нарушения со стороны иммунной системы: Часто - аллергическиереакции; Очень редко - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто -гипергликемия; Нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела,анорексия; Неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависитот наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозыкрови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2,повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия ванамнезе).

Нарушения со стороны органов кроветворения: Редко -тромбоцитопения.

Инфекции и инвазии: Часто - назофарингит.

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Липримар® поколичеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо.Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля,являлись инфекции.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы приодновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновойкислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторовизофермента CYP3A4/транспортного белка (например, эритромицина,кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола)повышается риск миопатии.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4,совместное применение аторвастатина с ингибиторами изоферментаCYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина вплазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцированияопределяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина вплазме крови. Следует по возможности избегать одновременногоприменения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например,циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол,кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторыпротеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир,дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих препаратовнеобходим, следует рассмотреть возможность начала терапии сминимальной дозы, а также следует оценить возможность снижениямаксимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин,дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличениюконцентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременногоприменения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицинаотмечали повышенный риск развития миопатии. Исследованиявзаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина непроводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируютактивность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этихпрепаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозицииаторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальнуюдозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состоянияпациента при одновременном применении с умеренными ингибиторамиизофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после началатерапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил /фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечалинежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиесяскелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает приодновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае еслиодновременного применения этих препаратов невозможно избежать, тоследует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, атакже следует проводить регулярный контроль состоянияпациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций,в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы.Риск таких реакций повышается при одновременном примененииэзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуетсятщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза всутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышениеконцентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз,известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождаетсяувеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом вдозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина вплазме крови.

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидиномне обнаружено.

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мги итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUCаторвастатина.

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов,которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление(более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрацииаторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментовпечени.

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспоринав дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействияаторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел"Фармакокинетика"). Циклоспорин является ингибитором транспортногополипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1ВЗ, протеина,ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1(МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4,следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина.Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1,ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы,следовател