Эксфорж 5мг+80м 28 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Инструкция по применению Эксфорж 5мг+80м 28 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки - 1 таб.:

• действующие вещества: амлодипина безилат - 6,94 мг(соответствует 5,00 мг амлодипина соответственно), валсартан -80,00 мг;
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая,кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;
• оболочка пленочная: Premix белая (гипромеллоза, титана диоксид(Е 171), макрогол 4000, тальк); Premix желтая (гипромеллоза,краситель железа оксид желтый (Е 172), макрогол 4000, тальк);Premix красная (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (Е172), макрогол 4000, тальк).

По 7 или 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ.

По 1, 2, 4, 8, 14 или 40 блистеров по 7 таблеток; по 1, 2, 4, 7или 20 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией помедицинскому применению в картонной пачке.

Описание лекарственной формы

Темно-желтого цвета, круглые со скошенными краями таблетки,покрытые пленочной оболочкой, с надписью "NVR" на одной стороне и"NV" на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное средство комбинированное (БМКК+ангиотензина IIрецепторов антагонист).

Фармакокинетика

Линейность

Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуетсялинейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь в терапевтических дозах максимальнаяконцентрация (Сmах) амлодипина в плазме крови достигается через6-12 часов. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения (Vd) составляет приблизительно 21 л/кг. Поданным исследований in vitro около 97,5% циркулирующего амлодипинасвязано с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через плацентуи выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется впечени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови носит двухфазный характер спериодом полувыведения (Т1/2) приблизительно от 30 до 50 часов.Равновесная концентрация в плазме крови достигается послепродолжительного применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененногоамлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводитсяпочками.

Валсартан

Всасывание

После приема внутрь Сmах валсартана в плазме крови достигаетсячерез 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет23%.

При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности(по значению площади под кривой "концентрация-время", AUC) на 40% имаксимальной концентрации (Сmах ) в плазме крови почти на 50%, хотяприблизительно через 8 часов после приема препарата концентрациивалсартана в плазме крови сходны у пациентов, принимавших его спищей, и в группе, принимавшей натощак. Уменьшение AUC, однако, несопровождается клинически значимым снижением терапевтическогоэффекта, в связи с чем валсартан можно принимать вне зависимости отвремени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (Vd) валсартана в равновесном состояниипосле внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает наотсутствие экстенсивного распределения его в тканях. Валсартан взначительной степени связывается с белками сыворотки крови(94-97%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20%принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильныйметаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менеечем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологическинеактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящиймультиэкспоненциальный характер (Т1/2α <1 ч и Т1/2β около 9 ч).Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник(около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После внутривенноговведения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и егопочечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса).Т1/2 валсартана составляет 6 часов.

Амлодипин + Валсартан

После приема внутрь препарата Эксфорж® Сmах валсартана иамлодипина достигаются через 3 и 6-8 часов соответственно. Скоростьи степень всасывания из препарата Эксфорж® эквивалентныбиодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них ввиде отдельных таблеток.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети и подростки ≤18 лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Эксфорж® удетей до 18 лет не установлены.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Время достижения Сmах амлодипина в плазме крови у молодых ипожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренсамлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC иТ1/2.

У пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартананесколько более выражена, чем у пациентов молодого возраста, что неявляется клинически значимым.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетическиепараметры амлодипина существенно не изменяются. Не выявленокорреляции между функцией почек (определяемой по величине скоростиклубочковой фильтрации (СКФ)) и системной экспозицией валсартана(AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениемфункции почек легкой и средней степени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени отмечено снижениеклиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на40-60%. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой исредней (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) степенибиодоступность (AUC) валсартана удваивается по сравнению создоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массытела). Следует с осторожностью применять препарат у пациентов сзаболеваниями печени.

Фармакодинамика

Препарат Эксфорж® является комбинацией двух гипотензивныхкомпонентов с дополняющим друг друга механизмом контроляартериального давления (АД) у пациентов с эссенциальнойартериальной гипертензией (АГ): амлодипин, производноедигидропиридина, относится к классу блокаторов "медленных"кальциевых каналов (БМКК) и валсартан - к классу антагонистоврецепторов ангиотензина II (АРА II). Комбинация этих компонентовобладает взаимно дополняющим антигипертензивным действием, чтоприводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым нафоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата Эксфорж®, ингибируеттрансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты игладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивногодействия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом нагладкомышечные волокна сосудов, вызывающим уменьшениепериферического сосудистого сопротивления и снижение АД.Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связываетсядигидро- и недигидропиридиновыми активными центрами рецептора.Механизм сокращения миокарда и гладкомышечных волокон сосудовзависит от поступления ионов кальция из межклеточного пространствачерез специфические ионные каналы.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с АГ амлодипинвызывает вазодилатацию, приводящую к снижению АД (в положении стояи лежа). Снижение АД не сопровождается существенным изменениемчастоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации катехоламинов придлительном применении. Концентрация в плазме крови коррелирует сэффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.

При АГ у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин втерапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечныхсосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективногопочечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции ивыраженности протеинурии.

Так же, как и при применении других БМКК, прием амлодипина упациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывализменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и прифизической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечногоиндекса без значительного влияния на максимальную скоростьнарастания давления в ЛЖ (dP/dt) и конечное диастолическое давлениеи объем. Гемодинамические исследования у интактных животных издоровых добровольцев показали, что снижение АД под влияниемамлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождаетсяотрицательным инотропным действием даже при одновременномприменении с β-адреноблокаторами у человека.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла илиатриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровыхдобровольцев. В клинических исследованиях при применении амлодипинав комбинации с β-адреноблокаторами у пациентов с АГ или состенокардией снижение АД не сопровождается нежелательнымиизменениями параметров электрокардиограммы (ЭКГ).

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов схронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардиейи ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан - активный специфичный АРА II, предназначенный дляприема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1,которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II.Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина IIвследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана можетстимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которыепротиводействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан неимеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности вотношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипаAT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ),также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I вангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Так как приприменении АРА II не происходит ингибирование АПФ и накоплениебрадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. Всравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибиторомАПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0,05)у пациентов, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавшихвалсартан, и у 7,9% - получавших ингибитор АПФ). В клиническомисследовании частота развития сухого кашля при применениивалсартана или тиазидного диуретика у пациентов с сухим кашлем нафоне предшествующей терапии ингибитором АПФ составила 19,5% и 19,0%соответственно по сравнению с 68,5% пациентов, которые получалиингибитор АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и неблокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющиеважное значение для регуляции функций сердечно-сосудистойсистемы.

Снижение АД на фоне терапии валсартаном у пациентов с АГ несопровождается изменением ЧСС.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект послеоднократного приема валсартана внутрь развивается через 2 часа,максимальный эффект при этом достигается в пределах 4-6 часов.Длительность антигипертензивного эффекта составляет 24 часа. Приповторном применении максимальное снижение АД вне зависимости отпринятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель исохраняется на достигнутом уровне на фоне длительной терапии.Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резкимповышением АД или другими нежелательными клиническимипоследствиями.

Применение валсартана у пациентов с хронической сердечнойнедостаточностью (функциональные классы II-IV по классификацииNYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций.Этот эффект максимально выражен у пациентов, не получающихингибиторы АПФ или β-адреноблокаторы. У пациентов с клиническистабильной левожелудочковой недостаточностью или нарушением функцииЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда терапия валсартаномприводит к уменьшению сердечно-сосудистой смертности.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показанакомбинированная терапия).

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производнымдигидропиридина, валсартану, а также другим вспомогательнымкомпонентам препарата.
• Наследственный ангионевротический отек, ангионевротический отекна фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторовангиотензина II.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С поклассификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз, холестаз.
• Нарушение функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73м2), гемодиализ.
• Беременность, планирование беременности и период грудноговскармливания.
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 ммрт.ст.), коллапс, кардиогенный шок.
• Обструкция выносящего тракта левого желудочка.
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность послеострого инфаркта миокарда.
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами,содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/илинарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ <60мл/мин/1,73 м2).

С осторожностью:

• Гиперкалиемия, дефицит в организме натрия и/или уменьшениеобъема циркулирующей крови (ОЦК).
• Одновременное применение с калийсодержащими пищевыми добавками,калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, а также другимипрепаратами, которые могут увеличивать содержание калия.
• Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий илистеноз артерии единственной почки.
• Митральный или аортальный стеноз и гипертрофическаяобструктивная кардиомиопатия.
• Хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональногокласса по классификации NYHA.
• Острый коронарный синдром, состояние после недавноперенесенного острого инфаркта миокарда.
• Нарушение функции печени легкой и средней степени поклассификации Чайлд-Пью, обструктивные заболевания желчевыводящихпутей.
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторамиизофермента CYP3A4.

Беременность и лактация

Беременность

Как и для любого другого препарата, оказывающего прямое действиена РААС, применение препарата Эксфорж® противопоказано прибеременности. Безопасность применения амлодипина у беременныхженщин не установлена. В доклинических исследованияхпродемонстрирована репродуктивная токсичность при применениивысоких доз амлодипина у животных. Учитывая механизм действия АРАII, нельзя исключить риск для плода при применении препаратаЭксфорж® в I триместре беременности. При планировании беременностирекомендуется перевести пациентку на альтернативную гипотензивнуютерапию с учетом профиля безопасности, за исключением случаев,когда лечение АРА II считается необходимым. В случае, еслибеременность диагностирована в период лечения препаратом Эксфорж®,препарат следует отменить как можно раньше и, при необходимости,начать альтернативное лечение.

Известно, что применение АРА II во II и III триместребеременности вызывает развитие фетотоксических эффектов (нарушениефункции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепаплода) и неонатальные токсические эффекты (почечнаянедостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При приеме блокаторов рецепторов ангиотензина II во II триместребеременности рекомендуется проведение ультразвукового обследованияфункции почек и состояния костей черепа плода. Новорожденных,матери которых получали терапию АРА II, следует тщательно наблюдатьотносительно развития артериальной гипотензии.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком. Отмеченовыделение амлодипина с грудным молоком. Подсчитано, что младенецполучает в пределах 3-7%, максимально 15% от материнской дозы.Влияние амлодипина на младенцев не изучено. Применение препарата вовремя грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Клинические исследования влияния препарата Эксфорж® нафертильность отсутствуют.

Данных о влиянии валсартана на фертильность у человека нет.Клинических данных, касающихся потенциального влияния амлодипина нафертильность, недостаточно. У некоторых пациентов, находящихся налечении блокаторами кальциевых каналов, наблюдались обратимыебиохимические изменения в головке сперматозоидов.

Побочные действия

Безопасность применения препарата Эксфорж® оценена более чем у2600 пациентов. Ниже в соответствии с системно-органным классомуказаны нежелательные лекарственные реакции (НЛР) по даннымклинических исследований и лабораторные данные, которые встречалисьчаще при применении амлодипина и валсартана в сравнении с плацебо,а также отдельные сообщения, полученные в пострегистрационномпериоде.

При оценке частоты встречаемости нежелательных лекарственныхреакций и нежелательных эффектов использованы следующие градации:"очень часто" (≥1/10), "часто" (>1/100 <1/10), "нечасто"(>1/1000 <1/100), "редко" (>1/10000 <1/1000), "оченьредко" (<1/10000), включая отдельные сообщения. Для всехнежелательных явлений, выявленных в клинической практике и прианализе лабораторных показателей (частоту развития которыхустановить невозможно), использовалась градация "частотанеизвестна". Самыми частыми и наиболее значимыми были следующиенежелательные реакции: назофарингит, грипп, гиперчувствительность,головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки,пастозность, отек лица, периферические отеки, повышеннаяутомляемость, "приливы" крови к лицу, астения и "приливы" жара.