Волибрис 10мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой патеон фармасьютикалс инк

Инструкция по применению Волибрис 10мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой патеон фармасьютикалс инк

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки - 1 таб.:

• Активное вещество: амбризентан 10 мг.
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 90 мг, целлюлозамикрокристаллическая - 35 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, магниястеарат - 1 мг.
• Состав пленочной оболочки: ;опадрай II красный - 7 мг (спиртполивиниловый частично гидролизованный - 44 мг, тальк - 20 мг,титана диоксид - 13.74 мг, макрогол 3350 - 12.35 мг, лецитин соевый- 3.5 мг, лак алюминиевый на основе красителя красногоочаровательного - 6.41 мг).

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой ;темно-розового цвета,овальные, двояковыпуклые; на одной стороне выгравировано "GS", надругой стороне - "KE3""приливы"крови к голове и верхней части тела).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки исредостения: ;очень часто - заложенность носа, синусит,ринофарингит, одышка (включая одышку при физической нагрузке).

Со стороны ЖКТ: ;очень часто - боль в животе (включая боль вверхнем и нижнем отделах живота), тошнота; часто - рвота,запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ;часто - кожная сыпь(эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь,папулезная сыпь, кожный зуд).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ;очень часто -слабость, задержка жидкости (включая гиперволемию), периферическиеотеки; часто - астения.

Данные клинических исследований амбризентана в комбинации стадалафилом

Безопасность применения амбризентана в комбинации с тадалафиломоценивали в двойном слепом активно-контролируемом клиническомисследовании с участием 302 пациентов с ЛАГ (более 3 месяцев;медиана экспозиции - 534 дня). Наблюдавшиеся нежелательные реакциив целом соответствовали профилю безопасности амбризентана приприменении в монотерапии. Следующие нежелательные реакциинаблюдались чаще при введении амбризентана в комбинации стадалафилом, чем во время монотерапии любым из препаратов.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: ;часто - шум вушах.

Со стороны ЖКТ: ;очень часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ;очень часто - кожная сыпь(эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь,папулезная сыпь, кожный зуд).

Пострегистрационное наблюдение

Помимо нежелательных реакций, определенных в клиническихисследованиях, были получены следующие сведения о нежелательныхреакциях в период пострегистрационного наблюдения. Т.к. этисообщения были получены от неизвестного количества пациентов,частоту их встречаемости оценить невозможно.

Со стороны крови и лимфатической системы: ;неизвестно - анемия,требующая переливания крови.

Со стороны сердца: ;неизвестно - сердечная недостаточность(связанная с задержкой жидкости).

Со стороны сосудов: ;неизвестно - выраженное снижение АД.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: ;часто - повышениеактивности печеночных трансаминаз; неизвестно - нарушение функциипечени, аутоиммунный гепатит (см. раздел "Особые указания").

Сообщалось о случаях возникновения или обострения аутоиммунногогепатита и нарушениях функции печени неясной этиологии во времятерапии амбризентаном.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессеглюкуронизации и, в меньшей степени, за счет окислительногометаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, еще вменьшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

По результатам доклинических исследований, амбризентан втерапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферментыI или II фазы метаболизма лекарственных средств, чтосвидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия напрофиль препаратов, метаболизм которых осуществляется даннымпутем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев,результаты исследования позволяют предположить отсутствиеиндуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: ;в исследовании с участием здоровых добровольцевизучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2раза/сут) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1раз/сут) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз/сут) наравновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут).Значения C _max ;и AUC0-t ;(площадь подфармакокинетической кривой "концентрация-время" от времени 0 доопределенного промежутка времени сбора данных) для амбризентанаувеличивались (48% и 121% соответственно) на фоне многократногоприема циклоспорина А. На основании этих изменений доза препаратаВолибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут при совместномприменении с циклоспорином А. Однако многократный приемамбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозициюциклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: ;в исследовании с участием 16 здоровых добровольцевизучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) нафармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз/сут). Продолжительностьэкспозиции амбризентана по данным AUC(0-inf) ;(площадь подфармакокинетической кривой "концентрация-время", экстраполируемая кбесконечности) и C _max ;выросла на 35% и 20%соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либоклиническое значение. На основании результатов этого исследованияне требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующемприменении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: ;влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана в равновесном состоянии(10 мг 1 раз/сут) изучалось у здоровых добровольцев. С приемомначальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC0-t;амбризентана (87% и 79% после первичного и вторичного приемарифампицина соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимоговлияния на экспозицию амбризентана при совместном многократномприменении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана присовместном применении с рифампицином не требуется.

Ритонавир: ;влияние ритонавира на равновесную фармакокинетикуамбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетикуритонавира были изучены на здоровых добровольцах. Совместноеприменение ритонавира (100 мг 1 раз/сут) и амбризентана (5 мг 1раз/сут) в течение 10 дней привело к незначительному изменениюэкспозиции амбризентана с увеличением Сmах ;на 7% и уменьшениемAUC(0-t) ;на 5%, соответственно, для амбризентана. При совместномприменении с амбризентаном значимых изменений экспозиции ритонавира(Сmах ;или AUC(0-t)) не наблюдалось. На основании данныхрезультатов ритонавир не оказывает значимого влияния нафармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимоговлияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.

Такролимус: ;влияние такролимуса на равновесную фармакокинетикуамбризентана было изучено у здоровых добровольцев. Совместноеприменение такролимуса (внутрь в дозе 0.05 мг/кг 2 раза/сут) иамбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 6 дней привело к 3%уменьшению значения Сmах ;без изменения AUC(0-t) ;амбризентана, чтоуказывает на отсутствие значимого влияния такролимуса нафармакокинетику амбризентана.

Микофенолата мофетил: ;влияние микофенолата мофетила наравновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана наравновесную фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила(микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты) былоизучено у здоровых добровольцев. Совместное применение микофенолатамофетила (1000 мг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) втечение 5 дней привело к незначительному уменьшению экспозицииамбризентана с уменьшением значений Сmах ;и AUC(0-t)амбризентана на8% и 4% соответственно. При совместном применении микофенолатамофетила и амбризентана не наблюдалось значимого измененияпараметров равновесной фармакокинетики микофеноловой кислоты иглюкуронида микофеноловой кислоты (Сmах ;или AUC(0-t)), заисключением статистически значимого увеличения Сmах ;микофеноловойкислоты на 14%. Это небольшое статистически достоверное увеличениене было сочтено клинически значимым. На основании полученныхрезультатов, микофенолата мофетил не оказывает значимого влияния нафармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клиническизначимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолатамофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловойкислоты).

Силденафил: ;в исследовании с участием 19 здоровых добровольцевбыло изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней (20 мг 3раза/сут) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а такжевлияние приема амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз/сут) нафармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключениемповышения C _max ;силденафила на 13% при совместномприменении с амбризентаном, никаких других измененийфармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафилаи амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение C_max ;силденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: ;прием тадалафила (40 мг 1 раз/сут) в сочетании соднократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев невызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетикини амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана.Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз/сут)не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг 1 раз/сут).

Пероральные контрацептивы: ;в исследовании с участием здоровыхдобровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приемаамбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику пероральногоконтрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкгэтинилэстрадиола, принятого однократно. Значения C _max;и AUC(0-∞) ;для этинилэстрадиола несколько снижались (8% и 4%соответственно), а для норэтиндрона - увеличивались (13% и 14%соответственно). Эти изменения продолжительности воздействияэтинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными ималовероятно, что они будут иметь существенное клиническое значение. На основании результатов фармакокинетических исследований неожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- илипрогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: ;в исследовании с участием 20 здоровых добровольцевизучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетикуи фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозыварфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и МНО.Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния нафармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместномприменении с варфарином не меняется фармакокинетикаамбризентана.

Дигоксин: ;в исследовании с участием 15 здоровых добровольцевизучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) нафармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный приемамбризентана приводил к небольшому увеличению AUC0-last ;(AUC отвремени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксинаи его минимальных концентраций, а также к увеличению Сmах ;на 29%.Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условияхмногократного приема амбризентана было сочтено клиническинезначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.

Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия наP-gp -опосредованное выведение дигоксина и является субстратом дляP-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительныхисследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческихгепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, чтоамбризентан ингибирует NTCP, OATP, BSEP и MRP2. Согласнорезультатам исследования в изолированных гепатоцитах сиспользованием трансфицированных клеточных линий с человеческимтранспортером генов было показано, что амбризентан не ингибируетP-gp, BCRP, MRP2 или BSEP в концентрациях до 100 мкМ. Висследованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабоеингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP при IC50 значениях 47 мкМ, 45мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно. Исследования in vitroс культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентанне индуцирует экспрессию протеинов P-gp, BSEP или MRP2. Применениеамбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе несопровождалось клинически значимыми эффектами в отношениифармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократномприменении.

Омепразол: ;в клинических исследованиях одновременное применениеамбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) несопровождалось существенными изменениями фармакокинетикиамбризентана у пациентов с ЛАГ.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи, запиваяводой.

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить тольковрач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

При монотерапии лечение препаратом Волибрис следует начинать сдозы 5 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 5 мгдопускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1раз/сут.

При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозуамбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Сведения о применении препарата Волибрис у;пациентов в возрасте до 18 лет ;отсутствуют, поэтому применениепрепарата у данной возрастной категории пациентов нерекомендовано.

Пациенты пожилого воз