Форадил комби 12мкг/400мкг 120 шт. капсулы для ингаляций

Инструкция по применению Форадил комби 12мкг/400мкг 120 шт. капсулы для ингаляций

Состав, форма выпуска и упаковка

Капсул с порошком для ингаляций набор.

Капсулы формотерола - 1 капс.:

• активное вещество: формотерола фумарата дигидрат - 12 мкг;
• вспомогательное вещество: лактозы моногидрат — до 25 мг;
• оболочка капсулы: желатин 100% — 49 мг.

Капсулы будесонида - 1 капс.:

• активное вещество: будесонид - 200/400 мкг;
• вспомогательное вещество: лактозы моногидрат — 24,77/24,54мг;
• крышечка: железа оксид красный (Е172) — 0,086/0,12%, м/м;титана диоксид (Е171) — 2/2,46%, м/м; железа оксид черный (Е172) —0/0,075%, м/м; краситель пунцовый (Понсо 4R) — 0/0,04%, м/м; вода —15/14,5%, м/м; желатин — 83/82,8%, м/м;
• корпус: вода — 14,5/14,5%, м/м; желатин — 85,5/85,5%, м/м.

Капсул с порошком для ингаляций набор. По 10 капс. сформотеролом 12 мкг в блистере. По 10 капс. с будесонидом 200 или400 мкг в блистере. По 6 бл. с капсулами с формотеролом и по 6 бл.с капсулами с будесонидом в комплекте с устройством для ингаляций(Аэролайзер) в картонной пачке.

Описание лекарственной формы

Формотерол:

Прозрачные бесцветные капсулы, с маркировкой CG на крышечке иFXF на корпусе или CG на корпусе и FXF на крышечке чернымичернилами. Размер капсулы №3.

Содержимое капсулы - белого цвета легко сыпучий порошок.

Будесонид:

Твердые желатиновые капсулы №3 с крышечкой розового цвета ибесцветным прозрачным корпусом. На капсуле нанесено "BUDE 400".Содержимое капсул - белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительное, бронходилатирующее, противоаллергическое,иммунодепрессивное, глюкокортикоидное,бета2-адреномиметическое.

Фармакокинетика

Формотерол

Всасывание

После однократной ингаляции 120 мкг здоровыми добровольцамиформотерол быстро всасывается; максимальная концентрация в плазмекрови (Сmах) составляла 266 пмоль/л и достигается в течение 5 минутпосле ингаляции. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ.Абсорбция - 65%, ТСmах - 0,5-1 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавшихпрепарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель,его концентрация в плазме крови, измеренная через 10 минут, 2 часаи 6 часов после ингаляции, находилась в диапазонах 11.5-25.7пмоль/л и 23,3-50.3 пмоль/л соответственно.

При изучении суммарной экскреции формотерола и его (R.R) и (S,S)энантиомеров с мочой, показано, что концентрация в системномкровотоке повышается пропорционально величине ингалируемой дозы(12-96 мкг).

После ингаляционного применения препарата в дозе 12 или 24 мкг 2раза в сутки в течение 12 недель экскреция препарата в неизмененномвиде с мочой у пациентов с бронхиальной астмой увеличивалась на63-73%, а у пациентов с ХОБЛ - на 19-38%. Эго указывает нанекоторую кумуляцию препарата в плазме крови после многократныхингаляций. При этом не отмечалось большей кумуляции одного изэнантиомеров формотерола по сравнению с другим после повторныхингаляций.

Так же, как это сообщалось и для других лекарственных средств,применяемых в виде ингаляций, большая часть препарата, применяемогос помощью ингалятора, проглатывается (около 90%) и затемвсасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При применении 80мкг 3Н-меченого препарата внутрь у двух здоровых добровольцевабсорбировалось по меньшей мере 65% препарата.

Связывание с белками плазмы крови и распределение

Связывание препарата с белками плазмы составляет 61-64%,связывание с альбумином сыворотки - 34%.

В диапазоне концентраций, отмечаемых после применениятерапевтических доз препарата, насыщение мест связывания недостигается.

Метаболизм

Основным путем метаболизма формотерола является прямаяконъюгация с глюкуроновой кислотой. Другой путь метаболизма -О-деметилирование с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой(глюкуронидацией).

Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию препарата ссульфатом с последующим деформилированием. Множество изоферментовучаствуют в процессах глюкуронидации (UGTIА1, 1 АЗ. 1А6. IA7, IA8.1А9. IА10, 2В7 и 2В15) и О-деметилирования (CYP2D6. 2С19. 2С9 и2А6) препарата, что предполагает низкую вероятность лекарственноговзаимодействия посредством ингибирования какого-либо изофермента.принимающего участие в метаболизме формотерола. В терапевтическихконцентрациях препарат не ингибирует изоферменты системы цитохрома1450.

Выведение

У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ, получавших препарат вдозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель,приблизительно 10% п 7% дозы, соответственно, определялось в моче внеизмененном виде. Рассчитанные доли (R.R) и (S.S) энантиомеровнеизмененного препарата в моче составляют 40% и 60%,соответственно, после применения дозы формотерола (12-120 мкг)однократно у здоровых добровольцев и после однократного иповторного применения дозы формотерола у пациентов с бронхиальнойастмой.

Активное вещество и его метаболиты полностью выводятся изорганизма: почками - 70%, через кишечник - 30%. Почечный клиренспрепарата составляет 150 мл/мин. T1/2 - 2-3 ч.

У здоровых добровольцев конечный период полувыведения препаратаиз плазмы крови после однократной ингаляции формотерола в дозе 120мкг составляет 10 ч: конечный период полувыведения (R.R) и (S,S)энантиомеров, рассчитанный по экскреции с мочой, составлял 13,9 и12,3 часа, соответственно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

После корректировки по массе тела фармакокинетические параметрыформотерола у мужчин и женщин не имеют существенных различий.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Фармакокинетика формотерола у пациентов ≥ 65 лет неизучалась.

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

В клиническом исследовании у детей в возрасте 5-12 лет сбронхиальной астмой, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2раза в сутки в течение 12 недель, экскреция неизмененногоформотерола с мочой увеличивалась на 18-84% по сравнению ссоответствующим показателем, измеренным после первой дозы.

В клинических исследованиях у детей в моче определялось около 6%неизмененного препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функциипечени и/или почек не изучалась.

Будесоннд

Абсорбция

Будесоннд быстро и полностью абсорбируется после ингаляции,максимальная концентрация препарата в плазме крови достигаетсясразу после применения. После ингаляции будесонида с учетомоседания препарата на слизистой ротоглотки абсолютнаябиодоступность составляет 73%. Абсолютная биодоступность при приемепрепарата внутрь составляет ± 10%. Распределение

Объем распределения препарата составляет 3 л/кг. В исследованияхбудесоннд накапливался в селезенке, лимфатических узлах, вилочковойжелезе, коре надпочечников, репродуктивных органах и бронхах, атакже проникал через плацентарный барьер.

Метаболизм

Будесоннд не метаболизируется в легких. Системный клиренсингаляционно введенного препарата - 0,5 л/мин. Связь с белкамиплазмы - 88%. После всасывания препарат практически полностью(около 90%) метаболизируется в печени с образованием несколькихнеактивных метаболитов (биологическая активность в 100 раз меньшепо сравнению с будесонидом), включая 6β-гидроксибудесонид и16α-гидроксипреднизолон (системный клиренс - 1,4 л/мин). Будесонндобладает высоким системным клиренсом - 84 л/ч и коротким периодомполувыведения - 2.8 ч.

Основной путь метаболизма будесонида в печени с помощьюизофермента CYP3A4 системы Р450 может изменяться под воздействиемингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4.

Выведение

T1/2 - 2-2.8 ч. Выводится через кишечник в виде метаболитов -10%, почками - 70%. Концентрация будесонида в плазме кровиувеличивается у пациентов с заболеванием печени. Фармакокинетика уотдельных групп пациентов Пациенты в возрасте

Фармакокинетика будесонида у детей не изучалась. Вместе с темданные по другим ингаляционным препаратам, содержащим будесонид,позволяют предположить, что клиренс препарата у детей старше 3 легпримерно на 50% выше но сравнению с взрослыми пациентами.

Фармакодинамика

Формотерол

Формотерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов.Он оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обратимойобструкцией дыхательных путей. Действие препарата наступает быстро(в пределах 1-3 минут) и сохраняется в течение 12 часов послеингаляции. При применении терапевтических доз влияние насердечно-сосудистую систему минимально и отмечается только в редкихслучаях.

Формотерол тормозит высвобождение гистамина и лейкотриенов изтучных клеток. В экспериментах на животных были показаны некоторыепротивовоспалительные свойства препарата, такие как способностьпрепятствовать развитию отека и накоплению клеток воспаления.

Клинические исследования показали, что препарат эффективнопредотвращает бронхоспазм, вызываемый вдыхаемыми аллергенами,физической нагрузкой, холодным воздухом, гистамином илиметахолином. Поскольку бронхорасширяющий эффект формотеролаостается выраженным в течение 12 часов после ингаляции, применениепрепарата 2 раза в сутки для длительной поддерживающей терапиипозволяет в большинстве случаев обеспечить необходимый контрольбронхоспазма при хронических заболеваниях легких в дневное и ночноевремя.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)стабильного течения формотерол также вызывает быстрое наступлениебронхорасширяющего эффекта и улучшение качества жизни.

Будесонид

Будесонид является глюкокортикостероидом (ГКС) дляингаляционного применения, практически не обладающим системнымдействием. Как и другие ингаляционные глюкокортикостероиды,будесонид оказывает фармакологические эффекты посредствомвзаимодействия с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами.Будесонид оказывает противовоспалительное, противоаллергическое ииммуподепрессивное действие, увеличивает продукцию липокортииа,являющегося ингибитором фосфолипазы А2, тормозит высвобождениеарахидоновой кислоты, угнетает синтез продуктов метаболизмаарахидоновой кислоты - циклических эпдоперекисей и простагландинов;предупреждает краевое скопление нейтрофилов, уменьшаетвоспалительную экссудацию и продукцию цитокинов, тормозит миграциюмакрофагов, снижает выраженность процессов инфильтрации игрануляции, образование субстанции хемотаксиса (что объясняетэффективность при аллергических реакциях замедленного типа);тормозит высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток(аллергическая реакция немедленного типа). Увеличивает количество"активных"