Цивалган 450мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Инструкция по применению Цивалган 450мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки - 1 таб.:

• Активное вещество: валганцикловира гидрохлорид 496.3 мг, чтосоответствует содержанию валганцикловира 450 мг.
• Вспомогательные вещества: повидон - 28.8 мг, винная кислота -21.6 мг, маннитол - 144.5 мг, кросповидон - 14.4 мг, натриястеарилфумарат - 14.4 мг.
• Состав оболочки: ;поливиниловый спирт - 9.2 мг, титана диоксид- 5.58 мг, макрогол 3350 - 4.65 мг, тальк - 3.4 мг, красительжелеза оксид желтый - 0.08 мг, краситель железа оксид красный -0.08 мг, краситель железа оксид черный - 0.01 мг.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - пачки картонные.

60 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

60 шт. - банки полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой ;розового цвета,двояковыпуклые, овальные, с риской на одной стороне и тиснением "f"- на другой; на поперечном срезе - ядро от белого до белого сжелтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир(пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстропревращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночныхэстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина,который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и invivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относятцитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпесачеловека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы ивирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вируснойпротеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется собразованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилированиепроисходит под действием клеточных киназ с образованиемганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленномувнутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира извнеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведенияганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18ч; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 ч.Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависитот действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно винфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлениемсинтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1)конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата вДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включениеганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращениюудлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласноисследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, котораяподавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC₅₀), находится вдиапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказануменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромомприобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленнымЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 неделилечения валганцикловиром.

Эффективность

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом иЦМВ-ретинитом. Валганцикловир продемонстрировал одинаковуюклиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита посравнению с в/в ганцикловиром.

Применение валганцикловира позволяет получить такое же системноевоздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных в/вдоз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано,что AUC ганцикловира коррелирует с промежутком времени допрогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром+инвазивнаяинфекция тканей) в течение первых 6 мес после трансплантациисердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции(ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент(R-) (D+/R-))составила 12.1% в группе пациентов, получавших валганцикловир (900мг/сут), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь(1000 мг 3 раза/сут) с 10 по 100 день после трансплантации. Большаячасть случаев пришлась на период после отмены профилактическойтерапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). Приэтом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиромпоявлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частотаострого отторжения трансплантата в первые 6 мес составила 29.7% вгруппе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группепациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг валганцикловира до200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким рискомЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностьюпредотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 мес после трансплантации посравнению с приемом 900 мг валганцикловира до 100-го дня послетрансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 мес составила 98.1%в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и98.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией,в первые 12 мес составила 17.2% в группе пациентов, получавшихвалганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов,получавших валганцикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус,устойчивый к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либоселекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей замонофосфорилирование ганцикловира, либо гена вируснойДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97,устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациямигена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другимпротивовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, инаоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, чточерез 3, 6, 12 и 18 мес лечения валганцикловиром соответственно в2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантациисолидных органов

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность кганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конецпрофилактического приема валганцикловира) у пациентов из группывалганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных упациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);

2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, вобразцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группувалганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 мес послетрансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавшихганцикловир перорально, в 6.9%.

Доклинические данные по безопасности

Результаты исследований канцерогенности валганцикловира на мышахсоответствуют положительным результатам таких же исследованийганцикловира. Как и ганцикловир, валганцикловир являетсяпотенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие вклетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клеткахмлекопитающих. Учитывая быстрое и полное преобразование препарата вганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичностис валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относитсяодно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности(см. раздел "Особые указания"). У животных ганцикловир нарушаетфертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетомэкспериментов на животных, у которых системное воздействиеганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывалоаспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могутугнетать сперматогенез у человека.

Данные, полученные в модели с использованием плаценты человекаex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту,вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентрацийот 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носилненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивнойдиффузии.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались уВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов, больных СПИДоми ЦМВ-ретинитом, и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приемавалганцикловира, являются биодоступность и функция почек.Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов,получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира дляреципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной стаковой после перорального приема валганцикловира в соответствии срежимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошовсасывается в ЖКТ, в стенке кишечника и быстро метаболизируется впечени с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступностьганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%.Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носиткратковременный характер. AUC₂₄ ;и С_mах;составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира,соответственно.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы послеприема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана толькодля случая приема препарата после еды. Если валганцикловирпринимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастаюткак средний показатель AUC₂₄ ;(примерно на 30%), так исредний показатель С_mах ;(примерно на 14%) ганцикловира.Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды(см. раздел "Режим дозирования").

Распределение.

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир,связывание валганцикловира с белками плазмы крови не определяли.Связывание ганцикловира с белками плазмы крови при концентрацияхпрепарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. РавновесныйV_d ;ганцикловира после в/в введения составил 0.680±0.161л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира,других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показательрадиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче непревышал 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира,является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. Напочечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренсаганцикловира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренсаганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующимувеличением T_{1/2 ;}в терминальной фазе. Следовательно,больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см.подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Режимдозирования" и раздел "Особые указания").

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильнофункционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-хкомпонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступностьганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократномприеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%,что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC_0-24;ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введенияганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадкупечени.

Клиническая фармакология

Противовирусный препарат.

Показания к применению

• Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов, больных СПИД;
• профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органову пациентов из группы риска.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру илилюбому из компонентов препарата. Из-за сходного химическогостроения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможныреакции перекрестной чувствительности к этим препаратами;
• абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, числотромбоцитов менее 25 000 клеток в 1 мкл или концентрациягемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел "Особые указания");
• КК менее 10 мл/мин;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пожилой возраст (эффективность и безопасность неустановлены).

Беременность и лактация

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности свалганцикловиром не проводились из-за быстрого и полногопреобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушаетфертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см.подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела"Фармакологические свойства").

Во время лечения валганцикловиром женщинам детородного возрастаследует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции,мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции вовремя лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел"Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологическиесвойства").

Безопасность применения валганцикловира при беременности учеловека не установлена. При беременности назначениявалганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когдапотенциальный для матери оправдывает возможный риск для плода.

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- ипостнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключитьвозможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развитиясерьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом,решение об отмене препарата или о прекращении грудноговскармливания следует принимать на основании оценки потенциальногоположительного эффекта лечения для кормящей матери и риска длягрудного ребенка.

Применение у детей

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 летпротивопоказано.

Побочные действия

Данные клинических исследований

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира,которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир,поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемомганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Всенежелательные явления, зарегистрированные в клиническихисследованиях раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом

Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/ввведении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыминежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. Упациентов, получавших валганцикловир перорально, чаще отмечалсякандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость,а при терапии ганцикловиром в/в - тошнота и нежелательные явления вместе инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями,возникавшими во время рандомизированной фазы исследования